Lésions élémentaires des cellules, tissus et organ

Histologie fonctionnelle, organisation tissulaire, cellule et matrice extracellulaire
Objectifs
• Connaître les possibilités d'adaptation cellulaire et tissulaire, et les lésions morphologiques
associées
• Connaître les mécanismes et lésions de mort cellulaire et tissulaire
• Connaître les principales lésions morphologiques associées aux pathologies métaboliques
• Connaître la physiopathologie et les lésions de l’amylose
• Connaître les principales lésions morphologiques associées au vieillissement
1. Introduction
Lorsque l'environnement d'une cellule ou d'un tissu est modifié (exigences physiologiques plus importantes,
circonstances pathologiques), il existe des possibilités d'adaptation cellulaire et tissulaire, avec un nouvel
équilibre: atrophie, hypertrophie, hyperplasie…Ces phénomènes peuvent être réversibles lors du retour aux
conditions antérieures.
Si les limites de la réponse adaptative sont dépassées, ou que celle-ci est impossible, on observe alors des
lésions cellulaires.
2. Adaptation cellulaire et tissulaire
Lors de modifications durables de l'environnement, la cellule peut s'adapter, ce qui conduit à certaines
transformations structurales de la cellule ou de certains de ses constituants
Les principales réponses adaptatives d'une cellule et d'un tissu sont l'atrophie (ou hypotrophie),
l'hypertrophie, l'hypoplasie et l'aplasie, l'hyperplasie, la métaplasie, la dystrophie.
2.1. Atrophie (hypotrophie)
L'atrophie cellulaire est la diminution de la masse fonctionnelle d'une cellule habituellement liée à une
diminution de son activité. Elle se traduit par une diminution du volume cellulaire en rapport avec une
diminution de nombre et de taille de constituants normaux de la cellule (myofibrilles ..). La cellule atrophiée
est donc souvent une cellule dédifférenciée.
L'atrophie d'un tissu ou d'un organe est due à l'atrophie cellulaire et/ou à la diminution du nombre des
cellules. Un organe atrophique présente une diminution de son volume et de son poids.
Conditions d'apparition, exemples :

Atrophie physiologique
Elle est liée le plus souvent à une involution hormonale: atrophie du thymus après la puberté, atrophie des
ovaires et de l'endomètre après la ménopause.
Atrophie pathologique
Atrophie musculaire par suppression de l'innervation
Atrophie des adipocytes lors des états de dénutrition
2.2. Hypertrophie
L'hypertrophie cellulaire est une augmentation réversible de la taille d'une cellule en rapport avec une
augmentation de la taille et du nombre de ses constituants. Cette hypertrophie va habituellement de pair avec
une augmentation des stimuli et de l'activité de la cellule
L'hypertrophie tissulaire est une augmentation du volume d'un tissu ou d'un organe liée, soit à une
hypertrophie cellulaire, soit à une hyperplasie, soit aux deux à la fois.
Conditions d'apparition, exemples :
L'hypertrophie relève de deux mécanismes:
• augmentation de l'activité mécanique ou métabolique de la cellule: hypertrophie cardiaque, par
hypertrophie des cellules myocardiques (réponse à une surcharge de pression ou de volume) ,
hypertrophie des muscles squelettiques du sportif , hypertrophie musculaire lisse du myomètre au
cours de la grossesse
• stimulation hormonale accrue: hypertrophie thyroïdienne par hypersécrétion d'hormone thyréotrope
L'hypertrophie est à distinguer d'autres causes d'augmentation de la taille d'une cellule ou d'un organe, liée à
la dilatation de cavités ou l'accumulation d'un tissu interstitiel fibreux, lipomateux ou d'une substance
anormale comme l'amylose (ex: lipomatose pancréatique, gliose cérébrale, amylose cardiaque). Ces
modifications du tissu interstitiel peuvent masquer une réelle atrophie (ex: lipomatose musculaire).
2.3. Aplasie et Hypoplasie
L'aplasie est l'absence d'un organe provoquée par l'absence de développement de son ébauche
embryonnaire, et par extension, l'arrêt transitoire ou définitif de la multiplication cellulaire dans un tissu qui
devrait normalement se renouveler en permanence.
L'hypoplasie est un développement embryologique anormal d'un viscère ou d'une partie d'un viscère
aboutissant à un organe fonctionnel mais trop petit, et par extension le développement insuffisant d'un tissu
lorsque les stimuli assurant sa trophicité normale diminuent ou cessent.

Conditions d'apparition, exemples :
• Aplasie ou hypoplasie de la moelle hématopoïétique après action des radiations ionisantes
• Hypoplasie endométriale et testiculaire au cours de la sénescence (de pair avec une atrophie)
2.4. Hyperplasie
L'hyperplasie est l'augmentation de la masse d'un tissu, d'un organe, ou d'une portion d'organe due à une
augmentation anormale du nombre de ses cellules, sans modification de l'architecture, habituellement
témoin d'une hyperactivité fonctionnelle. L'hyperplasie reste contrôlée par les mécanismes de régulation de
la prolifération cellulaire.
Elle est souvent associée à une hypertrophie cellulaire
Conditions d'apparition, exemples :
Elle survient surtout dans les tissus capables de renouvellement (épiderme, épithélium intestinal,
parenchyme hépatique..) et ne s'observe pas dans les tissus à renouvellement lent ou stables (myocarde,
muscle squelettique, tissu neuronal)
Hyperplasie physiologique, par exemple hyperplasie compensatrice d'un organe après chirurgie
(hyperplasie compensatrice du foie après hépatectomie partielle) ou hyperplasie mammaire par stimulation
hormonale au cours de la grossesse.
Hyperplasie pathologique, par exemple hyperplasie surrénalienne au cours d'un hypercorticisme
hypophysaire. L'hyperplasie peut n'intéresser qu'une région limitée d'un organe et former dans l'organe une
masse arrondie (nodule) (exemple: hyperplasie nodulaire du foie ; hyperplasie nodulaire de la prostate).
2.5. Métaplasie
La métaplasie est une anomalie acquise résultant de la transformation d'un tissu normal en un autre tissu
normal, de structure et de fonction différentes, normal quant à son architecture, mais anormal quant à sa
localisation. Il s'agit d'un changement dans la différenciation cellulaire en réponse à un agression chronique
pour aboutir à un tissu mieux adapté à l'agression que le tissu d'origine
Conditions d'apparition, exemples :
Elle intéresse surtout les tissus épithéliaux, particulièrement les muqueuses, et s'observe aussi dans les tissus
conjonctifs.
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Physiologique, métaplasie déciduale du chorion cytogène de l'endomètre
Pathologique, le plus souvent, secondaire à une cause toxique, chimique, hormonale ou inflammatoire. La
nouvelle différenciation se fait le plus souvent par modification de la maturation des cellules souches.
Métaplasie malpighienne d'un revêtement cylindrique dans les bronches ou l'endocol utérin

La dystrophie désigne toute altération cellulaire ou tissulaire acquise, liée à un "trouble nutritionnel"
(vasculaire, hormonal, nerveux, métabolique).
Conditions d'apparition, exemples :
La dystrophie d'un organe peut combiner les lésions d'atrophie, d'hypertrophie de métaplasie. La dystrophie
fibrokystique du sein constitue un bon exemple de cette complexité. L'architecture de l'organe est
globalement préservée. On trouve côte à côte des lésions d'atrophie des canaux galactophores, des territoires
de régénération, parfois une métaplasie idrosadénoïde canalaire et une fibrose interstitielle.
3. Mort cellulaire et tissulaire
La réponse cellulaire à une agression dépend du type de l'agression, de sa durée et de sa sévérité. Les
conséquences sur la cellule dépendent de son type, de son état et de ses capacités d'adaptation.

Dans la cellule quatre systèmes sont particulièrement vulnérables aux agressions et liés entre eux: le maintien
de l'intégrité des membranes cellulaires, la respiration aérobie, les synthèses protéiques et la préservation de
l'intégrité de l'appareil génétique.
La mort cellulaire est le terme ultime de la lésion cellulaire. On distingue deux types de mort cellulaire: la
nécrose et l'apoptose, qui s'opposent sur beaucoup de points.
Les différents types de mort cellulaire, nécrose ou apoptose, sont à distinguer de l'autolyse qui est une
autodestruction cellulaire ou tissulaire qui survient après la mort ou par défaut de fixation
3.1. Dégénérescence cellulaire
La nécrose peut être précédée de lésions réversibles, dites lésions dégénératives. Celles ci sont réversibles et
peuvent aussi conduire à un retour à la normale.
La dégénérescence cellulaire est l'ensemble des lésions élémentaires cellulaires, réversibles, pouvant
précéder l'apparition de modifications cellulaires irréversibles correspondant à la nécrose.
Conditions d'apparition, exemples :
Les causes sont les mêmes que pour la nécrose, souvent d'origine toxique, métabolique, hypoxique
Les lésions sont cytoplasmiques, sans atteinte nucléaire, et s'observent d'abord en microscopie électronique:
dilatation des organites cellulaires, désagrégation des ribosomes, accumulation de lipides, protéines… En
microscopie optique, les modifications sont plus tardives, parfois difficiles à détecter, et correspondent à des
lésions plus importantes.
On reconnaît différents types de lésions dégénératives:
• Dégénérescence hydropique, par oedème intracellulaire, avec clarification et/ou vacuolisation
cytoplasmique
• Dégénérescence graisseuse, par impossibilité par la cellule d'utiliser les triglycérides, par exemple
la stéatose hépatique.
stéatose du foie de congestion passive
(fig02.07)
Entre la dégénérescence cellulaire et la mort cellulaire, il existe "un point de non retour" qui semble
correspondre à deux modifications mitochondriales visibles en microscopie électronique :
• Survenue d'une dilatation brutale, de grande amplitude des mitochondries.
• Apparition de densifications matricielles mitochondriales.
3.2. Nécrose cellulaire

La nécrose cellulaire désigne les modifications morphologiques irréversibles coïncidant avec la mort
cellulaire. Ces modifications touchent aussi bien le noyau que le cytoplasme.
Elles sont observables lorsque la cellule morte reste dans un environnement vivant, et doit donc être
distinguée de l'autolyse.
3.2.1. Causes de la nécrose
• Anoxie, en particulier ischémie
• Agents physiques, trauma mécanique, thermique, radiations
• Agents chimiques et médicamenteux
• Agents infectieux: virus, bactérie, champignon, parasite
• Réactions immunologiques
• Déséquilibres nutritionnels
3.2.2. Aspects de la nécrose
Les modifications observables en microscopie optique traduisent la dénaturation protéique et la digestion des
organites par les enzymes protéolytiques des lysosomes. La nécrose n'est manifeste que plusieurs heures
après la mort cellulaire.
Nécrose cellulaire
Les lésions élémentaires:
• Le cytoplasme de la cellule nécrosée est habituellement éosinophile, par diminution de l'ARN
cytoplasmique (responsable de la basophilie cytoplasmique) et par augmentation de la liaison de
l'éosine aux protéines cytoplasmiques dénaturées. Il peut être homogène ou vacuolaire (par digestion
enzymatique des organites).
• Les modifications nucléaires sont constantes et prennent plusieurs formes:
o Pycnose : condensation avec rétraction du noyau et agglutination des amas chromatiniens
contre la membrane nucléaire.
o Caryolyse : dissolution nucléaire avec perte des affinités tinctoriales
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o Caryorrhexis : fragmentation de la masse nucléaire
Nécrose tissulaire
La nécrose cellulaire concerne habituellement des groupes de cellules, soumises aux mêmes agressions, par
exemple lors d'un infarctus du myocarde après thrombose coronarienne, d'une nécrose oesophagienne après
ingestion de caustiques…, et non pas des cellules isolées, comme pour l'apoptose
Les différentes formes de nécrose
• nécrose de coagulation, fréquente, lorsque la dénaturation protéique est l'événement essentiel, au
cours de l'ischémie, par exemple :
nécrose ischémique rein
(fig02.11)
nécrose ischémique
(fig02.12)
de brûlures,
de l'action de caustiques , par exemple :
nécrose caustique de l'oesophage
(fig02.13)
nécrose gastrique caustique
(fig02.14)
L'architecture tissulaire est préservée, fantomatique, les cytoplasmes sont éosinophiles et les noyaux
pycnotiques ou en caryolyse.
• nécrose de liquéfaction , lorsque la digestion enzymatique domine, comme dans les infections à
pyogènes. Elle correspond à une perte totale de l'architecture tissulaire.
• autres formes particulières de nécrose
o nécrose caséeuse: elle est caractéristique de la tuberculose. Macroscopiquement, elle rappelle
le lait caillé, d'où son nom de caséum. Histologiquement on observe un matériel nécrotique
grumeleux, éosinophile, sans architecture cellulaire ou tissulaire
nécrose caséeuse
(fig02.15)
o nécrose gangréneuse : elle est liée aux effets combinés de l'ischémie et de germes anaérobies
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o stéato-nécrose : c'est la nécrose du tissu adipeux, qui est habituellement observée au cours de
la pancréatite aiguë, par libération des enzymes pancréatiques lors de la nécrose du tissu
exocrine (lipase). Macroscopiquement la stéatonécrose a un aspect caractéristique crayeux,
blanchâtre
cytostéatonécrose pancréatique
(fig02.08)
o nécrose fibrinoïde : homogène, très éosinophile et prend les mêmes colorations que la fibrine
(exemple périartérite noueuse)
3.2.3. Evolution de la nécrose
Habituellement la nécrose, quelle qu'elle soit, induit une réaction inflammatoire commune autour des cellules
nécrosées, et selon la localisation, l'étendue, et la cause on aboutit soit à une restitution ad integrum soit à une
cicatrice
3.2.4. Physiopathologie, mécanismes biochimiques généraux
Quelque soit le facteur déclenchant, plusieurs mécanismes biochimiques sont communs à l'apparition d'une
lésion cellulaire. Ce n'est que dans certains cas que la cible est parfaitement connue, par exemple élaboration
par certaines bactéries anaérobie , comme Clostridium perfringens, de phospholipases qui attaquent les
phospholipides membranaires.
→ EN SAVOIR PLUS
3.3. Apoptose
L'apoptose est la mort cellulaire programmée. Nommée ainsi d'après le terme grec "tombé" elle fut
individualisée en 1972 pour qualifier la mort cellulaire destinée à éliminer des cellules indésirables. Elle
concerne des cellules isolées, et non pas des groupes de cellules comme dans la nécrose
3.3.1. Circonstances d'apparition de l’apoptose
* Physiologique
Au cours de l’organogénèse (neurones) et de la croissance (involution thymique)
Au cours du développement de l’immunité (destruction des lymphocytes T autoréactifs)
Comme mécanisme d'homéostasie dans des tissus où le renouvellement cellulaire est permanent comme les
cellules de l'épithélium gastrointestinal , les centres germinatifs des ganglions
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Au cours de l'involution hormono-dépendante chez l'adulte: destruction des cellules endométriales au cours
du cycle, régression des lobules mammaires après sevrage..
Au cours du vieillissement
* Processus pathologiques
Elle intéresse alors des cellules lésées ou des cellules reconnues comme étrangères ou tumorales par les
lymphocytes T cytotoxiques ou NK, comme au cours du rejet de greffe, des hépatites virales ..
Elle peut être induite par des stimulus qui à petites doses entraînent une apoptose, alors qu'à doses élevées ils
induisent une nécrose: chaleur, irradiations, chimiothérapies anticancéreuses..
* Physiopathologie
L'apoptose passe par de plusieurs étapes clés. De nombreux moyens de déclenchement sont
possibles faisant intervenir des molécules de la famille TNF (Tumor Necrosis Factor), puis il y a
un stade de contrôle avec l'intervention de systèmes de régulations positifs et négatifs,
comportant notamment la famille protéique Bcl-2 (oncogène, inhibiteur de l’apoptose), le gène
P-53 (inducteur le l'apoptose, suppresseur de tumeur), et enfin un stade d'exécution mettant en jeu l'activité
des caspases, capable de protéolyse terminale aboutissant à une fragmentation nucléaire rapide et régulière
en 300 000 puis 50 000 paires de bases
Une dysrégulation de l'apoptose est ainsi considérée comme étant à l'origine de nombreuses
maladies:
• celles associées à une inhibition de l'apoptose et à une augmentation de la survie cellulaire, où un
taux trop bas d'apoptose permet la survie de cellules anormales (certains cancers, où existe une
mutation du gène P-53 par exemple), certaines maladies auto-immunes (si les lymphocytes
autoréactifs ne sont pas supprimés après une réponse immunitaire)
• celles associées à une apoptose excessive caractérisées par une perte de cellules normales ou
protectrices comme la déplétion lymphocytaire viro-induite du VIH, certaines maladies
neurodégénératives (amyotrophie spinale)
3.3.2. Aspects de l'apoptose
La cellule apoptotique apparaît en microscopie photonique comme une cellule isolée des autres, rétractée
avec un cytoplasme éosinophile, comportant des fragments de chromatine nucléaire dense.
A un stade débutant, la chromatine est condensée en périphérie du noyau. Elle est quelquefois difficile à
identifier car elle concerne des cellules isolées et n'induit pas de réaction inflammatoire.
Apoptose dans un centre germinatif
(fig02.16)
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Apoptose hépatocytaire, hépatite virale B
(fig02.17)
Apoptose crypte colique
(fig02.18)
Les lésions sont mieux visibles, surtout au stades précoces en microscopie électronique. La chromatine est
condensée en périphérie du noyau, le nucléole est le siège d'une désintégration fibrillaire, des granulations
osmiophiles apparaissent dans le nucléoplasme. Les organites intracytoplasmiques sont conservés, au
contraire de la nécrose. Les structures de la surface cellulaire disparaissent, par exemple les micro-villosités
de sorte que la cellule présente des contours lisses et s'isole des cellules voisines. Son volume diminue.
Finalement le noyau et la cellule elle même se clivent en plusieurs fragments, entourés de membrane
plasmique: ce sont les corps apoptotiques
3.3.3. Evolution
Les cellules apoptotiques ainsi que les corps apoptotiques sont phagocytés par des macrophages ou par des
cellules vivantes voisines. La cellule en apoptose est alors progressivement dégradée. Lorsque les cellules
apoptotiques siègent dans un épithélium bordant une lumière elles peuvent aussi être éliminées dans la
lumière (épithélium intestinal …)
4. Accumulation de pigments et de substances
Une des anomalies du métabolisme des cellules est l'accumulation anormale de substances variées, qui
peuvent correspondre à une substance normalement absente, à une substance normalement présente en
petites quantités, et qui peut être un pigment. Dans certains cas la cellule produit elle-même la substance, et
dans d'autres cas elle accumule la substance anormale venue d'ailleurs. On distingue trois mécanismes
principaux:
• La substance normale est produite en quantité normale ou augmentée mais le métabolisme n'est pas
adapté: stéatose hépatique, cholestase
• Une substance endogène, normale ou anormale, s'accumule en raison d'anomalies génétiques ou
acquises de son métabolisme, de son transport, de son excrétion…par exemple hémosidérose, déficit
en alpha-1antitrypsine et maladies de surcharge lysosomiales: glycogénoses, gangliosidoses…
• Une substance exogène anormale s'accumule, par exemple particules de carbone, de silice
Les lésions peuvent être liées à une infiltration due à l'accumulation d'une substance anormale ou une
surcharge due à l'accumulation d'une substance présente en faible quantité à l'état normal.
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4.1. Stéatose hépatocytaire
La stéatose ou dégénérescence graisseuse est l'accumulation anormale de triglycérides dans les cellules
parenchymateuse. Elle est fréquemment observée dans les hépatocytes: stéatose hépatocytaire.
4.1.1. Causes
Elles sont multiples: toxiques (alcool, médicament), nutritionnelles, diabète, obésité, hypoxie, infection
(Hépatite virale C). Dans les pays développés sa cause la plus fréquente est l'alcoolisme
L'accumulation de triglycérides peut être liée à une anomalie au niveau de chaque étape métabolique depuis
l'entrée des acides gras jusqu'à leur sortie sous forme de lipoprotéines.
4.1.2. Macroscopie
Une modification de l'aspect macroscopique du foie est observée dans les stéatoses importantes. Le volume
du foie est alors augmenté, sa consistance est molle, sa couleur est jaune, laissant à la coupe une marque de
dépôts graisseux.
4.1.3. Histologie, évolution
Les cytoplasmes des hépatocytes contiennent des vacuoles optiquement vides si les prélèvements ont été
colorés après inclusion en paraffine car les triglycérides contenus dans ces vacuoles ont été dissous lors de la
technique du prélèvement. La stéatose peut ainsi se présenter sous deux formes
• macrovacuolaire, la plus fréquente, où les gouttelettes de stéatose refoulent le noyau en périphérie de
la cellule, et peuvent à l'extrême provoquer une rupture des membranes cellulaires et provoquer la
formation de kystes graisseux
stéatose macro-vésiculaire
(fig02.19)
• microvacuolaire, rare, où le noyau reste central et où les vacuoles, très petites peuvent être difficile à
voir.
Certaines étiologies en sont plus volontiers à l'origine: stéatose aiguë gravidique, stéatose toxique
médicamenteuse
Pour visualiser les graisses le prélèvement doit être congelé, frais ou après fixation formolée, puis coloré par
des techniques spéciales comme de Rouge à l’huile (Oil-Red O) ou le Noir Soudan
La stéatose peut être répartie de façon aléatoire dans le parenchyme hépatique ou siéger préférentiellement
dans un territoire fonctionnel, par exemple dans la région centrolobulaire en cas d'hypoxie ou d'intoxication
Les lésions de stéatose sont réversibles à l'arrêt de l'agression.
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4.2. Cholestase
Une cholestase est définie histologiquement comme une accumulation visible de bile dans le tissu hépatique
4.2.1. Macroscopie
La cholestase est responsable d'une coloration verte du foie
4.2.2. Histologie
La cholestase peut se manifester par des amas de bile dans les canalicules interhépatocytaire, de couleur
brun-verdâtre sur une coloration par l'HES
Cholestase
(fig02.20)
, voire dans les canaux des espaces portes. La bile peut également siéger dans les hépatocytes et les
macrophages et elle est alors brunâtre aussi elle peut être difficile à différencier des lipofuscines.
4.2.3. Causes
La cholestase peut être secondaire à un obstacle sur les voies biliaires (cholestase intra ou extra hépatique,
extra-hépatocytaire), liée à une lithiase, une tumeur (tumeur primitive des voies biliaires, tumeur
pancréatique avec infiltration des voies biliaires) ou à une atteinte hépatocytaire, d'origine toxique, virale..
4.3. Calcifications
4.3.1. Causes
Les dépôts intratissulaires anormaux de calcium s'observent dans deux circonstances:
• Les calcifications dystrophiques, dans les tissus lésés, nécrosés, alors que la calcémie est normale.
• Les calcifications dites métastatiques, dans les tissus sains à la faveur d'une élévation anormale de
la calcémie
4.3.2. Aspects macroscopiques
L’existence de calcifications se traduit macroscopiquement par une induration et une coloration blancopaque,
pierreuse. Divers aspects peuvent être réalisés, selon l’abondance et la distribution des précipités :
• “ os de sèche ” des pachypleurites, “ coque ” des péricardites calcifiées,
• “ coquille d’oeuf ”, dans l’athérosclérose calcifiée des gros vaisseaux
• “ pierres ”, dans les fibromyomes utérins et les adénomes thyroïdiens involutifs calcifiés.
• “ craie ” en cas de calcification partielle d’une tubercule caséeux.
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• “ sable ” dans le cas des sympexions prostatiques et des méningiomes psammomateux.
L’existence de ces calcifications est souvent bien mise en évidence par les radiographies.
4.3.3. Aspects histologiques
Sur une coloration par l'HES les dépôts calciques apparaissent denses, amorphes ou finement granulaires
bleu noir ou violacé. Ils sont le plus souvent extra cellulaires, plus rarement intracellulaires, et alors
débutants, surtout observés en microscopie électronique, en particulier dans les mitochondries.
Ils peuvent s'accompagner d'une réaction macrophagique, type réaction à corps étrangers, voire d'une
véritable ostéogénèse métaplasique;
Ils peuvent être mis en évidence par des colorations électives, comme le rouge d'alizarine et la réaction de
Von Kossa.
Leur présence en abondance peut nécessiter une décalcification préalable du tissu (chélateurs de calcium,
acide) avant techniques standards, ou bien l'utilisation de microtomes spéciaux pour objets durs.
Calcifications dystrophiques
Les calcifications surviennent sur les tissus nécrosés, plus particulièrement dans le nécrose caséeuse de la
tuberculose, la stéatonécrose, les infarctus anciens (myocarde), la bouillie athéromateuse.
calcification athérosclérose
(fig02.25)
Elles peuvent aussi être favorisées par des altérations de la matrice conjonctive, comme dans la
médiacalcose observée dans la média des artères au cours de la sénescence, les calcifications des tendons, de
la duremère, des valves cardiaques du tissu sous-cutané.
calcification valve aortique
(fig02.22)
calcification anneau mitral
(fig02.23)
Des calcosphérites, ou psammomes (calcification en strates concentriques) sont observées dans certaines
tumeurs, comme certains carcinomes papillaires (thryroïde, ovaire) et des méningiomes.
calcification adénome thyroïde
(fig02.24)
Des produits de sécrétion protéique accumulés dans des canaux peuvent servir de matrice aux dépôts de sels
de calcium et donner naissance à des calculs (pancréas, voies biliaires..)
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La chondrocalcinose est à l'origine d'arthrites aiguës par précipitation de cristaux de pyrophosphate de
calcium
Calcifications métastatiques
Elle peuvent s'observer au cours d'hypervitaminose D, d'une ostéopathie destructrice (métastases osseuses,
myélome), d'une hyperparathyroidie primaire ou secondaire.
Elles siègent dans le rein, au niveau de l'interstitium et des cellules tubulaires, dans les poumons, dans les
cloisons interalvéolaires et dans les vaisseaux, le foie, le myocarde.
calcifications rénales
(fig02.21)
4.4. Hémosidérose
L'hémosidérine est un pigment endogène brun jaunâtre dérivé du fer. Le fer est normalement stocké dans
les cellules en se complexant à l'apoferritine ; en cas d'excès de fer se forme l'hémosidérine (ou pigments
hémosidériniques) faits d'agrégats de molécules de ferritine (molécules partiellement dégradées dans des
vacuoles d'autophagocytose). . L'hémosidérine peut s'accumuler dans l'organisme, localement ou de façon
diffuse.
L’hémosidérose correspond à l’accumulation d’hémosidérine dans un tissu. Elle peut être localiése ou
diffuse, primitive ou secondaire.
On peut aussi observer, rarement, des surcharges en fer d'origine exogène, divers tissus pouvant être infiltrés
de particules de fer exogène, par exemple le poumon chez des soudeurs à l’arc et les ouvriers des mines de
fer. La sidérose pulmonaire est sans conséquences physiopathologiques, sauf si l’air inhalé contient, en plus
du fer, des particules de silice.
4.4.1. Caractéristiques histologiques
Sur une coloration par l'HES, les amas d’hémosidérine suffisamment volumineux sont visibles sous l’aspect
de granulations brun-ocre un peu brillantes.
hémochromatose pancréas
(fig02.29)
Des réactions sensibles et spécifiques permettent de caractériser le fer ionisé, la plus utilisée étant la
réaction de Perls qui colore le fer ionisé en bleu.
hépato-sidérose coloration de Perls
(fig02.26)
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4.4.2. Hémosidérose localisée
L'accumulation locale de fer peut être liée à une hémorragie macroscopique ou de multiples hémorragies
microscopiques.
Quand les hématies sont lysées, les lysosomes des macrophages transforment l'hémoglobine en
hémosidérine, en passant par les diverses étapes de pigments intermédiaires (biliverdine, bilirubine), ce qui
explique les variations de teinte de la zone traumatisée
Exemples:
• sidérose du “ poumon cardiaque ”
• cicatrices "tatouées" des infarctus hémorragiques (poumon)
• évolution des thromboses
4.4.3. Hémosidérose généralisée
Elle correspond à une augmentation des réserves de fer de l’organisme, aboutissant à une surcharge
polyviscérale. Le fer en excès s’accumule dans les macrophages et dans les cellules parenchymateuses. La
surcharge peut être visible macroscopiquement si elle est importante, et se traduit alors par une coloration
brune des viscères, voire une sensation de dureté et de crissement à la coupe liée à une fibrose accompagnant
les surcharges hémosidériniques chroniques et sévères.
L'hémosidérose généralisée peut être primitive ou secondaire. Plusieurs mécanismes sont possibles:
• accroissement de l’absorption duodénale du fer alimentaire
• anomalie de l'utilisation du fer
• anémie réfractaire, hémolyses
• transfusions sanguines répétées.
4.4.3.1. Hémosidéroses généralisées secondaires
Il s’agit habituellement d’une hémosidérose pure, sans fibrose. Le fer s'accumule dans les phagocytes
mononucléés du foie (cellules de Kupffer), de la rate, de la moelle osseuse, des ganglions lymphatiques et
dans les macrophages dispersés dans d'autres organes (peau, pancréas, rein). Lorsque la surcharge augmente,
on peut observer que les cellules parenchymateuses peuvent être atteintes (foie, pancréas, coeur, glandes
endocrines). La localisation des dépôts peut varier en fonction du mécanisme en cause.
4.4.3.2. Hémosidérose généralisée primitive ou hémochromatose
L’hémochromatose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive. L’accumulation de
fer dans les cellules parenchymateuses aboutit à leur destruction et à une fibrose, en particulier le foie, le
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pancréas, le coeur, les glandes endocrines. Les manifestations cliniques résultent surtout de l’atteinte de ces
organes. Elles apparaissent pour un stock de fer de 30 à 50 g (10 fois le stock normal)
Le foie
Une surcharge ferrique débute et prédomine dans les hépatocytes, puis au fur et à mesure de l'évolution de la
maladie intéresse aussi les cellules de Kupffer, les macrophages des espaces portes, et s'associe à une fibrose
progressivement mutilante qui aboutit à une cirrhose micronodulaire souvent hypertrophique, de teinte
rouille.
hémochromatose foie macroscopie
(fig02.27)
Le développement d’un carcinome hépatocellulaire est relativement fréquent.
Le pancréas
La sidérose concerne les acini et les îlots de Langerhans et s'associe à une fibrose mutilante.
hémochromatose pancréas
(fig02.29)
L’atteinte pancréatique explique en partie l’apparition d’un diabète insulino-dépendant.
Le myocarde
La sidérose concerne les cellules musculaires. Elle conduit à une fibrose à prédominance sous-endocardique
pouvant être à l’origine d’une insuffisance cardiaque.
Les glandes endocrines
Toutes peuvent être atteintes. En pratique, elles se manifestent surtout par l’insuffisance :
• de la corticosurrénale, qui participe, en particulier, à la mélanodermie ;
• de l’antéhypophyse, spécialement par diminution de l’action gonadotrope. Ceci se traduit chez
l’homme par une atteinte testiculaire qui n’est donc pas due à la sidérose locale. Chez la femme,
l’aménorrhée et la ménopause précoce résultent du même mécanisme.
La peau et les muqueuses
Elles présentent une hyperpigmentation spéciale de teinte un peu ardoisée, diffuse ou localisée.
Cette pigmentation résulte de deux facteurs associés :
• la présence d’hémosidérine dans les histiocytes du derme et dans les cellules épithéliales des glandes
sudoripares.
*une mélanose épidermique, sans prolifération mélanocytaire en rapport avec la stimulation hypophysaire
consécutive à l’insuffisance endocrinienne périphérique.
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→ EN SAVOIR PLUS sur l’hémohromatose
4.5. Maladies de surcharge
Les maladies de surcharge (ou thésaurismoses) sont caractérisées par l’accumulation intracellulaire de
substance endogènes, secondaire à un déficit enzymatique.
4.5.1. Glycogénoses
Les glycogénoses sont en rapport avec un déficit héréditaire de l'une des enzymes impliquées dans la
synthèse ou la dégradation du glycogène. Morphologiquement, le diagnostic repose sur la mise en évidence
du glycogène dans les tissus biopsiés (foie muscle,...) par la technique du PAS avec et sans amylase, et par
l’étude histo-enzymologique de coupes congelées à la recherche de l'anomalie enzymatique. Il en existe
schématiquement trois formes:
Forme hépatique
Déficit en glucose-6-phosphatase, par exemple Le glycogène s'accumule dans les hépatocytes. La source de
réserve de glucose n'est pas disponible. L'hépatomégalie domine le tableau, et s'accompagne d'hypoglycémie
Forme myopathique
Déficit en phosphorylase musculaire, par exemple. Le glycogène s'accumule dans les cellules musculaires
striées, leur source énergétique n'est pas disponible et le patient présente des crampes à l'effort.
Forme multiviscérale
Déficit en maltase acide par exemple. Le glycogène s'accumule dans tous les organes, notamment dans le
coeur, le cerveau, les muscles squelettiques et le foie.
4.5.2. Maladies de surchage d’origine lysosomiales
Les thésaurismoses lysosomiales sont induites par toute anomalie génétique mettant en jeu une protéine
essentielle de la fonction lysosomiale normale (absence d'enzyme, d'activateur enzymatique, de protéine
activatrice du substrat…). Un métabolite s'accumule alors, et la localisation de l'activité enzymatique
normale explique la localisation de la surcharge et donc les manifestations cliniques. Ce trouble métabolique
peut concerner le glycogène (glycogénose), les sphingolipides (gangliosidoses GM1 et GM2), les
mucopolysaccarides (mucopolysaccharidoses I et II) , et les mucolipides.
Le diagnostic repose sur la mise en évidence de la surcharge dans les tissus prélevés par biopsie (peau,
muscle, rectum..) avec utilisation des colorations appropriées, avec une étude ultrastructurale, sur la mise en
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évidence de l'anomalie enzymatique par les techniques d'histoenzymologie, et il nécessite aussi une
confirmation biochimique.
Les gangliosidoses sont liées à l'incapacité de cataboliser les gangliosides GM2. On en reconnaît plusieurs
types, selon le déficit enzymatique, dont les manifestations cliniques sont proches: maladie de Tay-Sachs
(déficit en hexoaminidase alpha), maladie de Sandhof (déficit en hexoaminidase beta) par exemple.
Morphologiquement l''atteinte prédomine dans les neurones des systèmes nerveux central et autonome et de
la rétine. Les neurones sont ballonisés par des vacuoles cytoplasmiques, chacune correspondant à un
lysosome distendu rempli de gangliosides. On peut les mettre en évidence par des colorations des graisses:
Rouge à l’huile ou Noir Soudan.
La maladie de Gaucher est liée à un groupe de pathologies dues à des mutations du gène codant pour la
glycocérébrosidase. C'est la plus fréquente des thésaurismoses lysosomiales. Il en existe plusieurs types, et
dans la forme habituelle les glucocérébrosides s'accumulent dans les phagocytes mononucléés,
Morphologiquement la surcharge est observée dans la rate (spénomégalie, jusqu'à 10 kg), le foie, les
ganglions, la moelle osseuse, les amygdales, les plaques de Peyer de l'intestin grêle. Les cellules atteintes
sont volumineuses (jusqu'à 100 microns), au cytoplasme clair, plutôt fibrillaire que vacuolaire. La coloration
par le PAS est fortement positive. L'étude ultrastructurale montre des lysosomes étirés distendus avec des
lipides qui s'accumulent sous forme d'empilement de lamelles superposées.
La maladie de Nieman-Pick est due à un déficit en sphingomyélinase. La sphingomyéline est un
constituant ubiquitaire des membranes cellulaires et l'accumulation progressive des lipides non dégradées est
particulièrement visible dans le système des phagocytes mononucléés.
Morphologiquement les cellules phagocytaires, volumineuses, remplies de petites vacuoles lipidiques
s'accumulent dans la rate (spénomégalie), le foie, les ganglions, la moelle osseuse, les amygdales, le tube
digestif…La surcharge lipidique peut être mise en évidence par les colorations des graisses: Rouge à Huile
ou Noir Soudan, et l'étude ultrastructurale permet de visualiser les lysosomes engorgés avec des figures
myéliniques et autres inclusions, très évocatrices du diagnostic.
4.6. Déficit en alpha-1-antitrypsine (A1AT)
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Le déficit en alpha1 anti-trypsine est une maladie métabolique. L’AIAT est une glycoprotéine circulante
qui inhibe les protéines sériques comme l'élastase et la trypsine. Son déficit se traduit par un emphysème
pulmonaire et une atteinte hépatique cholestatique pouvant aboutir à une cirrhose.
Morphologiquement, on met en évidence sur la biopsie hépatique des globules hyalins intrahépatocytaires
de 1 à 5 microns, émettant une autofluorescence jaune, PAS positifs. Le diagnostic repose notamment sur sa
détection immunohistochimique
4.7. Amylose
La substance amyloïde est une substance protéique pathologique, qui se dépose entre les cellules de divers
tissus et organes dans des circonstances très variées, et responsable d'une grande variété de manifestations
cliniques. Elle peut être localisée à un tissu, ou diffuse. Le diagnostic repose sur sa mise en évidence sur les
prélèvements anatomopathologiques, par des colorations électives et l'immunohistochimie.
Les amyloses sont les maladies liées ou associées aux dépots de substance amyloïde.
Le terme d'amylose a été introduit par Virchow qui avait constaté une réactivité identique à celle de l'amidon
lorsque l'on appliquait sur une tranche de tissu une solution iodée obtenant alors une coloration jaunâtre, puis
bleue après application d’acide sulfurique.
4.7.1. Nature et caractéristiques physiques de la substance amyloïde
L’analyse chimique de la substance amyloïde montre qu’elle est composée à 95% de protéines fibrillaires,
caractéristiques de chaque variété d’amylose, et à 5% de glycoprotéines, composant P constant quel que soit
le type d’amylose et autres glycoprotéines. Une quinzaine de formes biochimiques distinctes de protéines
amyloïdes sont connues. Les plus courantes sont:
• La protéine AL (chaîne légère amyloïde), qui provient des plasmocytes et contient une chaîne légère
d'immunoglobuline
• La protéine AA (associée à l'amylose), synthétisée par le foie
• La protéine beta-amyloïde, trouvée dans les lésions cérébrales de la maladie d'Alzheimer.
• La transthyrétine, protéine normale, qui, mutée, est responsable de dépôts amyloïdes.
• La beta 2 microglobuline, molécule de classe 1 du CMH
• Certaines hormones (procalcitonine) peuvent être à l'origine de dépôts amyloïdes
A l’échelle ultra-structurale, presque toutes les amyloses ont les mêmes caractéristiques : elles sont formées
de fibrilles droites, non branchées de 10 nm de diamètre environ et de longueur variable. Chaque fibrille est
formée de deux filaments. Les chaînes de polypeptides qui les constituent, sont disposés selon le mode de
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feuillets anti-parallèles béta plissés (mis en évidence par crystallographie aux rayons X et spectroscopie
infrarouge). C’est l’arrangement physique des peptides qui créé l’amylose plus qu’une séquence peptidique
spécifique.
→ EN SAVOIR PLUS sur l’amylose
4.7.2. Macroscopie
La présence de dépôts amyloïdes s’accompagne lorsque les dépôts sont abondants d’une augmentation de
volume de l’organe lésé (foie, rate, rein, coeur, langue). Ils peuvent être inapparents, ou responsables d'une
infiltration cireuse, ferme, nodulaire ou diffuse selon les organes et le siège de dépôts. Dans la rate par
exemple, l'atteinte peut être nodulaire, comme des grains de tapioca (rate sagou) ou diffuse, lardacée; l'aspect
macroscopique dépend de la topographie des dépôts.
4.7.3. Histologie
Sur une coloration par l'HES, les dépôts sont extracellulaires, éosinophiles, finement craquelés dans les
parois vasculaires et dans le tissu conjonctif.
amylose duodénale
(fig02.31)
amylose
(fig02.32)
amylose pancréatique
(fig02.34)
Ce sont leurs affinités tinctoriales qui caractérisent les dépôts amyloïdes:
• avec le Rouge Congo ils se colorent en rouge groseille et, examinée en lumière polarisée ils donnent
lieu à une biréfringence de couleur verte.
amylose, rouge Congo
(fig02.35)
amylose, Congo lumière polarisée (2)
(fig02.36)
• avec la Thioflavine (T ou S) examinée en lumière ultra-violette, ils émettent une fluorescence jauneverte.
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L'étude immunohistochimique permet aussi d'identifier et de mieux caractériser les dépôts: la fraction
constante est facilement identifiée par un anticorps dirigés contre le composant P, et la fraction variable
selon la nature du dépôt, par les Ac spécifiques: anti-transthyrétine, protéine AA, -kappa, -lambda, -beta 2
microglobuline….
4.7.4. Classification des amyloses
Il faut d'emblée distinguer les amyloses systémiques des amyloses localisées dont la signification est
habituellement totalement différente.
4.7.4.1. Amyloses généralisées
Elles peuvent être acquises ou liées à une anomalie génétique et peuvent dans tous les cas être classées selon
la nature de la protéine fibrillaire.
Les localisations préférentielles des dépôts sont les organes richement vascularisés, foie, rate, rein,
surrénales, myocarde et le tube digestif. Le diagnostic repose sur la mise en évidence des dépôts sur une
biopsie rectale, salivaire, voire rénale, musculaire, nerveuse. En cas d'amylose généralisée la biopsie rectale
profonde permet un diagnostic dans 95% des cas. L'atteinte rénale est fréquente et souvent conditionne le
pronostic de la maladie ; elle entraîne un syndrome néphrotique et conduit progressivement à l'insuffisance
rénale chronique. L'atteinte cardiaque est également importante pour le pronostic car, quand elle est sévère,
elle expose à des troubles du rythme et à l'insuffisance cardiaque.
Des entités cliniques différentes sont ainsi individualisées:
• Dyscrasies immunocytaires avec amylose AL
La plus fréquente, encore appelée amylose "primitive", par référence aux anciennes classifications
purement cliniques, elle est de type AL, parfois liée à un myélome, avec sécrétion de chaînes légères
libres, mais plus souvent seulement associée à une sécrétion anormale d'immunoglobulines
monoclonales.
• Amylose secondaire avec amylose AA
Elle est "secondaire" à une maladie inflammatoire au long cours. Les thérapeutiques actuelles limitent les
maladies à l'origine de cette forme d'amylose qui est maintenant le plus souvent secondaire à une
polyarthrite rhumatoïde, plus rarement une maladie de Crohn, une maladie de Hodgkin.
• Amyloses familiales héréditaires
Deux formes principales sont observées
o Maladie périodique, dont les dépôts amyloïdes contiennent la protéine AA, avec dépôts
généralisés digestifs, hépatiques, spléniques, rénaux …
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o "Amylose portugaise", dont les dépôts amyloïdes contiennent une transthyrétine mutée, et
comportant surtout une atteinte nerveuse, "polyneuropathie amyloïde"
• Amylose des hémodialysés
Elle est constituée de dépôts de beta 2microglobuline, localisés dans la synoviale, les tendons.
4.7.4.2. Amyloses localisées
Elles peuvent prendre un caractère pseudo-tumoral, par exemple dans le larynx, le poumon, la peau, la
vessie, la langue. Elles sont pour certaines constituées de dépôts AL, et pourraient pour certaines
correspondre à une forme primaire localisée .
L'amylose cardiaque du sujet âgé est une forme particulière, plus souvent isolée que associée à une amylose
généralisée, et constituée de transthyrétine non mutée.
Les amyloses endocriniennes sont caractérisés par des dépôts amyloïdes microscopiques au sein d'une
prolifération tumorale endocrine, et font partie du diagnostic : carcinome médullaire de la thyroïde, tumeurs
Langerhansiennes
amylose (cancer médullaire de la thyroïde (fig02.33)
Les amyloses cérébrales sont observées au cours du vieillissement, de la maladie d’Alzheimer, sont
localisées dans les vaisseaux cérébraux, méningés et les plaques séniles. Elles dérivent pour l’essentiel d’une
glycoprotéine trans-membranaire cérébrale, et non sérique, dite protéine précurseur de l’amylose (APP)
L’amylose correspond à un petit fragment de cette molécule désignée sous le nom de protéine beta A4
5. Lésions liées au vieillissement
Le vieillissement est inscrit dans la vie, il commence dès la conception, se poursuit au cours de la
différenciation et de la maturation cellulaire, et aboutit à une perte progressive des capacités fonctionnelles,
définissant la sénescence pour se terminer par la mort. Tous les organes sont atteints.
Un processus génétique intervient, la durée de vie d'une espèce étant précise, chez l'homme estimée aux
alentours de 120 ans. L'accumulation au fil du temps d'altérations moléculaires y joue également un rôle.
C'est le vieillissement cellulaire qui conditionne le vieillissement des organes. L'atteinte de certains systèmes
vasculaire, immunitaire, neuro-endocrine, a des conséquences générales particulièrement importantes dans le
vieillissement de l'individu.
Certaines maladies génétiques sont caractérisées par un vieillissement précoce: acrogeria, progeria.
Vieillissement cellulaire
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Deux grands processus semblent être mis en jeu:
• Une horloge génétique déterminée. La façon dont les cellules peuvent comptabiliser leurs divisions
peuvent faire intervenir plusieurs mécanismes: réplication incomplète de l'extrémité des
chromosomes, avec raccourcissement des télomères, et intervention de "gènes de l'horloge
biologique".
• Des facteurs extérieurs dont le résultat est la sommation de lésions moléculaires, et où intervient
l'équilibre entre l'apparition des lésions et les phénomènes de réparation.
• De nombreuses fonctions de la cellule sont modifiées avec l'âge
• Réduction des fonctions cellulaires: de la phosphorylation oxydative des mitochondries, de la
synthèse des acides nucléiques et des protéines de structure, des enzymes, des récepteurs
• Accumulation de lésions d'origine oxydatives irréversibles, par exemple de lipofuchsines (pigments
bruns intra-cellulaires).
• Réduction des capacités de réparation chromosomique, diminution de la capacité des cellules à se
multiplier, accélération de l'apoptose
Il s'y associe des modifications des constituants extracellulaires: glycosylation non enzymatique, intervenant
sur le collagène par exemple.
Aspects morphologiques du vieillissement des organes
Tous les organes ne vieillissent pas à la même vitesse. Les organes riches en fibres élastiques sont ceux qui
vieillissent le plus vite, la production d'élastase augmentant avec l'âge. Le vieillissement de nombreux
organes est caractérisé par une atrophie.
• Poumons
Destruction des fibres élastiques des alvéoles
• Système cardiovasculaire
Calcification et rigidification de la paroi des artères élastiques (médiacalcose), épaississement intimal
fibreux des artères de petit et moyen calibre (artériosclérose), fragmentation des lames élastiques et
épaississement intimal de la paroi aortique, indépendamment des lésions d'athérosclérose.
Dans le coeur, diminution du nombre des cellules myocardiques, des éléments contractiles des cellules, et
accumulation de lipofuchsines dans leur cytoplasme, et calcifications des valves aortiques et mitrales.
• Système ostéoarticulaire
Il est presque inéluctable au delà de 60 ans.
La masse osseuse diminue (ostéoporose)
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Les muscles s'atrophient et sont en partie remplacés par du tissu adipeux
Les cartilages articulaires s'altèrent et ne sont plus réparés par les chondrocytes (arthrose).
Les tendons et les ligaments s'enraidissent sous l'effet de la glycosylation;
• Reins
Fibrose glomérulaire et interstitielle.
• Tube digestif
Atrophie progressive des muqueuses avec diminution du potentiel de régénération des cellules épithéliales et
diminution d'activité des glandes sécrétrices
• Peau
La répartition des lésions est hétérogène suivant les différentes parties du corps
Amincissement cutané, surtout par amincissement du derme dont les fibres élastiques se raréfient, et dont le
collagène se raréfie et se rigidifie sous l'effet de la glycosylation, La basale épidermique s'aplatit, par
diminution des fibres élastiques du derme papillaire.
Des rides apparaissent avec diminution du tissu adipeux sous cutané
Sécheresse de la peau avec diminution des sécrétions des glandes sébacées et sudoripares
Diminution de la densité des follicules pileux et du nombre de mélanocytes: blanchiment des cheveux et des
poils
Il s'y ajoute les lésions en rapport avec l'exposition aux radiations solaires: élastose, kératose actinique,
mélanose de Dubreuihl ; fréquence des carcinomes cutanés sur les zones exposées au soleil.
• Système nerveux central
Au cours du vieillissement normal le poids du cerveau diminue un peu. Les méninges s'épaississent et sont
fibreuses, le cortex s'atrophie et les ventricules sont dilatés. Le nombre de neurones diminue dans le cortex et
l'hippocampe. Des plaques séniles peuvent s'observer dans l'hippocampe ainsi que des dégénérescences
neuro-fibrillaires.
Les modification des enzymes et des neuromédiateurs peuvent avoir un retentissement physiologique sur les
réseaux fonctionnels.
La maladie d'Alzheimer n'est pas liée au vieillissement mais sa fréquence augmente avec l'âge.
• OEil
La cataracte est une opacité du cristallin, et constitue la plus grande cause de perte visuelle et de cécité.
6. En savoir plus
6.1. Physiopathologie, mécanismes biochimiques généraux
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Déplétion en ATP : produit par phosphorylation oxydative ou glycolyse anaérobie, il intervient notamment
dans les transports membranaires, les synthèses protéiques, la lipogenèse, et les réactions de
déacylation/réacylation. Ainsi les cellules à activité glycolytique élevée (hépatocytes) sont avantagées. Une
déplétion en ATP et une diminution de sa synthèse sont induites par les agressions ischémiques et toxiques.
Oxygène et radicaux libres dérivés de l'oxygène : la réduction de l'oxygène moléculaire en eau induit la
formation de dérivés oxygénés réactifs, susceptibles de provoquer des lésions.Un déséquilibre entre leur
production et leur élimination aboutit au "stress oxydatif". Certaines agressions, comme les irradiations,
participent à la création de radicaux oxygène activés actifs.
Perte de l'homéostasie du calcium : l'ischémie et certaines toxines provoquent une augmentation précoce
de la concentration cytosolique du calcium. Une élévation soutenue de la concentration cellulaire du calcium
entraîne une augmentation non spécifique de la perméabilité membranaire et une activation de certains
enzymes qui ont une action délétère, comme les phospholipases, les ATPases, les endonucléases.
Anomalies de la perméabilité membranaire : une atteinte directe est possible par certaines toxines
bactériennes, protéines virales, fractions lytiques du complément, produits des lymphocytes cytotoxiques…
Lésions mitochondriales irréversibles : pouvant être induites par une augmentation du calcium, un stress
oxydatif, par une destruction des phospholipides, elles sont une clé de la mort cellulaire.
6.2. Hémochromatose
L'hémochromatose génétique (HG) est l'une des affections héréditaires les plus fréquentes chez les sujets de
race caucasienne (6 fois plus fréquente que la mucoviscidose, 1 million d'américains atteints aux USA). Dans
cette population, sa prévalence est évaluée à au moins 1 pour 1000. L'HG est caractérisée par un défaut de
régulation de l'absorption intestinale du fer qui conduit à son accumulation dans différents organes (foie,
pancréas, coeur, tube digestif…).
Il s'agit d'une maladie autosomique récessive. L'identification en 1996 d'un gène candidat pour
l'hémochromatose génétique (gène HFE) permet actuellement un diagnostic génotypique de l'affection. Le
gène HFE est situé le bras court du chromosome 6 à proximité des gènes HLA de classe I du complexe
majeur d'histocompatibilité. Chez 69 à 100% des patients atteints d'hémochromatose génétique, il existe à
l'état homozygote, une mutation G?>A en position 845 du gène HFE (remplacement d'une cystéine par une
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tyrosine en position 282 de la protéine : mutation C282Y). Une seconde mutation du gène HFE (C?>G en
position 187, entraînant le remplacement d'une histidine par un aspartate en position 63 de la protéine :
mutation H63D) a été identifiée mais ne semble pas, à l'heure actuelle, être responsable d'une
hémochromatose génétique. La protéine HFE, comme les autres protéines de classe I du complexe majeur
d'histocompatibilité, s'associe à la b2microglobuline mais son rôle exact dans la régulation du métabolisme
du fer est encore mal compris (rôle dans l'internalisation ou le recyclage d'un ligand fixant le fer?, rôle dans
la transmission d'un signal à un autre gène impliqué dans l'absorption digestive du fer?).
Actuellement le diagnostic d'hémochromatose génétique repose sur une suspicion clinique (asthénie
chronique, arthropathie, atteintes hépatique et cutanée, cardiopathie, hypogonadisme), des dosages
biologiques (fer sérique supérieur à 25 mmol/l coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 60%
chez l'homme, 50% chez la femme, hyperferritinémie) et la recherche de la mutation C282Y à l'état
homozygote.
La place de la biopsie hépatique est maintenant réservée aux patients ayant une hépatomégalie, des ASAT
(aspartate amino?transférase) élevées, une ferritinémie supérieure à 1000 μg/l ou une hépatopathie associée
(intoxication alcoolique, infection chronique par les virus des hépatites B ou C ... ).
NB : Ce paragraphe a été recopié à partir du polycopié de la faculté de médecine Bichat-Beaujon, avec
l’accord du Pr D. Hénin
6.3. Amylose
La microscopie électronique a permis de montrer la morphologie très originale de la substance amyloïde qui
se présente comme un enchevêtrement de fibrilles de 750 nm de diamètre et de plusieurs milliers de nm de
longueur. Chaque fibrille est constituée de 5 ou 6 protofibrilles parallèles agencées en hélice d'environ 350
nm de diamètre avec une périodicité hélicoïdale de 300 à 500 nm.
La diffraction des rayons X après cristalisation a permis de montrer la configuration spatiale est en feuillets
ß-plissés, c'est-à-dire que les chaînes polypeptidiques sont anti-parallèles et perpendiculaires à l'axe
longitudinal de la fibre. Cette structure est responsable des phénomènes de métachromasie (coloration au
violet de Paris).
Les mécanismes de la fibrillogenèse et du dépôt de fibrilles amyloïdes sont encore mal compris. Une
protéine précurseur autologue, circulante ou produite localement, est nécessaire ; cette protéine peut être de
structure anormale ou bien de structure normale mais présente en excès (synthèse excessive ou catabolisme
diminué). Ce précurseur subit une protéolyse incomplète et les fragment qui en résultent ont des propriétés
particulières d'auto-agrégation ou d'interaction avec d'autres précurseurs conduisant à une polymérisation en
fibrilles amyloïdes.